Consenso de expertos sobre fosfato de cloroquina para la nueva neumonía por coronavirus Grupo colaborativo multicéntrico del Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Guangdong y Comité Provincial de Salud y Salud de Guangdong

Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 2020, 43:

Consenso de expertos sobre fosfato de cloroquina para la nueva neumonía por coronavirus

Grupo colaborativo multicéntrico del Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Guangdong y Comité Provincial de Salud y Salud de Guangdong

Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 2020, 43:

Desde diciembre de 2019, un nuevo tipo de enfermedad por coronavirus (COVID-19) estalló en Wuhan, que se extendió rápidamente a todas las provincias y ciudades de China y 26 países de todo el mundo, y la situación de prevención de epidemias es muy grave. Sin embargo, actualmente no hay medicamentos específicos. El fosfato de cloroquina (cloroquina para abreviar) tiene una amplia gama de efectos antivirales y anticononarios.Los resultados de la investigación clínica muestran que la cloroquina puede mejorar la tasa de éxito del tratamiento, acortar la duración de la estancia hospitalaria y mejorar el pronóstico de los pacientes con nueva neumonía por coronavirus. Para guiar y estandarizar el uso de cloroquina en la nueva neumonía por coronavirus, el Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Guangdong y el grupo colaborativo multicéntrico de la Comisión Provincial de Salud y Salud de Guangdong para el tratamiento con cloroquina de la nueva neumonía por coronavirus desarrollaron el consenso de este experto para diagnosticar completamente el nuevo coronavirus. Para los pacientes con neumonía leve, común y grave, después de descartar las contraindicaciones de la cloroquina, las tabletas de fosfato de cloroquina se pueden usar 500 mg cada vez, dos veces al día durante 10 días.
En diciembre de 2019, algunas instituciones médicas en Wuhan, China, aparecieron pacientes con neumonía inexplicable y posteriormente fueron identificadas como un nuevo tipo de neumonía por coronavirus. El 12 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) nombró al virus "2019 Nuevo Coronavirus" [ 1 ] (denominado 2019-nCoV). El 22 de enero de 2020, la Comisión Nacional de Salud y Salud infectará la neumonía infectada con 2019-nCoV. Incorporar las enfermedades infecciosas de la categoría B en virtud de la Ley de la República Popular de China sobre la prevención y el control de las enfermedades infecciosas, y tomar medidas para prevenir y controlar las enfermedades infecciosas de la categoría A. El 11 de febrero de 2020, la OMS nombró oficialmente la nueva enfermedad por infección por coronavirus "Enfermedad del virus de la corona 2019, COVID-19" [ 2 ] . En la actualidad, la epidemia de COVID-19 se está extendiendo en todas las provincias y ciudades de China. A partir del 19 de febrero de 2020, se han reportado un total de 74 185 casos confirmados y 2 004 muertes en todo el país [ 3 ] , y la forma de prevención de epidemias es muy grave. En la actualidad, no existen medicamentos efectivos para el tratamiento de la etiología de la neumonía 2019-nCoV.
En combinación con la última situación epidémica en la provincia de Guangdong, aplicamos el tratamiento con fosfato de cloroquina a pacientes diagnosticados con neumonía 2019-nCoV para mejorar la tasa de éxito de los pacientes, acortar la duración de la hospitalización y mejorar el pronóstico. Este consenso de expertos está formulado.

I. La cloroquina tiene una amplia gama de efectos antivirales
La cloroquina es una conocida 4-aminoquinolina que se ha utilizado clínicamente desde 1944. Además de ser un medicamento antipalúdico, la cloroquina también se usa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, etc. debido a su actividad inmunomoduladora [ 4 ] . En términos de propiedades físicas y químicas, la cloroquina es débilmente alcalina en el agua. Después de ingresar a la célula, puede acumular orgánulos ácidos en el citoplasma, como los lisosomas y la estructura inversa de la red de Golgi, después de la protonación, haciendo que su valor de pH aumente, destruyendo la estructura del orgánulo y Función. Tomando los lisosomas de los orgánulos ácidos típicos como ejemplo, la cloroquina media el aumento del pH del lisosoma in vivo, debilita la liberación de transferrina de iones de hierro, reduce el contenido intracelular de iones de hierro y luego interfiere con la replicación intracelular del ADN y la expresión génica [ 5 ] .
Investigaciones anteriores han demostrado que la cloroquina ejerce efectos antivirales a través de diferentes mecanismos. Debido a que la cloroquina puede cambiar el valor de pH de los endosomas, tiene un efecto inhibitorio significativo sobre las infecciones virales que invaden las células a través de la vía del endosoma, como el virus de la enfermedad de Borna [ 6 ] , el virus de la leucemia aviar [ 7 ] y el virus del Zika [ 8] ] Etc. Al mismo tiempo, la cloroquina puede afectar la replicación viral al inhibir la expresión génica viral. Los resultados de las pruebas in vitro e in vivo muestran que la cloroquina puede cambiar el patrón de glicosilación de la envoltura gp120 del VIH-1 (VIH-1) e inhibir la replicación del virus del VIH en las células T CD 4 + [ 9 ] . Además, la cloroquina también actúa como un buen inhibidor de la autofagia e interfiere con la infección y replicación del virus al afectar la autofagia. Los resultados de las pruebas en animales muestran que la aplicación de cloroquina puede inhibir efectivamente la autofagia en los pulmones de los ratones H5N1 con influenza aviar y reducir el daño epitelial alveolar [ 10 ] . Recientemente, se ha informado que la cloroquina puede bloquear la autofagia inducida por el virus del Zika, inhibiendo así la replicación del virus, y en experimentos con ratones ha demostrado que la cloroquina puede cortar la infección vertical del virus del Zika de la vía materno-fetal [ 11 ] .

La cloroquina tiene actividad contra el virus coronario
El coronavirus es un tipo de virus de ARN de cadena positiva monocatenario con una envoltura [ 12 ] . Además de 2019-nCoV, se sabe que seis coronavirus humanos (HCoV) causan infecciones respiratorias, de las cuales el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en 2003 y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012 Es un virus altamente patógeno que ha causado brotes en todo el mundo o en regiones. Los otros cuatro coronavirus humanos (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1) son patógenos comunes que causan infecciones en el tracto respiratorio superior humano, y representan aproximadamente del 15% al ​​30% de todos los patógenos. Actualmente no hay medicamentos clínicamente específicos para estos 7 HCoV.
Dos equipos de investigación independientes encontraron que la cloroquina tiene actividad anti-SARS-CoV a nivel celular. Los resultados de la Universidad de Lovaina en Bélgica [ 13 ] mostraron que el fosfato de cloroquina puede inhibir la replicación del virus en la línea celular Vero E6 inducida por el SARS-CoV, con una concentración inhibitoria del 50% [IC50 = (8.8 ± 1.2) μm] cercana a la lograda durante el tratamiento de la malaria aguda La concentración plasmática de cloroquina es significativamente menor que la concentración citostática al 50% [CC50 = (261.3 ± 14.5) μm], lo que sugiere la seguridad de la cloroquina para esta línea celular. Al mismo tiempo, la actividad antiviral de la cloroquina puede extenderse hasta 5 horas después de la infección sin una disminución significativa. Un estudio realizado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Aclaró que la cloroquina inhibe la replicación del virus al reducir la glucosilación terminal de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la superficie de las células Vero E6 e interferir con la unión de los receptores SARS-CoV y ACE2 Función [ 14 ] .
La cloroquina también tiene un efecto inhibidor sobre los HCoV del grupo α, como el HCoV-229E. El equipo de la Universidad de Chiba de Japón descubrió que la cloroquina inhibía la replicación de HCoV-229E en la línea celular de pulmón embrionario humano L132 al inhibir la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) [ 15 ] .
El 21 de enero de 2020, Science China Life Sciences publicó un artículo en línea [ 16 ] , y a través del análisis biológico, se descubrió que la proteína de la proteína de pico (S) 2019-nCoV es similar en estructura a la proteína S del SARS-CoV, y también se puede vincular a la superficie de la célula huésped a través de la proteína S. El receptor ACE2 se une para infectar las células epiteliales del huésped. Los resultados de un estudio conjunto del Instituto de Virología de Wuhan y el Instituto de Toxicología y Medicina de la Academia de Ciencias Médicas Militares muestran que a nivel celular, Remdesivir (GS-5734) y Cloroquina (Sigma-C6628) pueden inhibir efectivamente 2019 -nCoV infección [ 17 ] .

En tercer lugar, la indicación
Con base en la investigación básica anterior y nuestra práctica clínica reciente, combinada con el "nuevo programa de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (implementación de prueba de la sexta edición)" de China, las indicaciones para el tratamiento con fosfato de cloroquina se sugieren a continuación.
1.Edad> 18 años y <65 años.
2.De acuerdo con los criterios de diagnóstico del "Nuevo programa de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (Versión de prueba 6)" emitido por la Comisión Nacional de Salud y Salud [ 18 ] , se ha diagnosticado como pacientes leves, comunes y graves con nueva infección por coronavirus. Los criterios de diagnóstico específicos son los siguientes: (1) Leve: los síntomas clínicos son leves y no hay manifestaciones de neumonía en las imágenes. (2) Tipo ordinario: con fiebre, síntomas del tracto respiratorio, etc., las imágenes muestran neumonía. (3) Pesado: cumpla con cualquiera de los siguientes: ① Insuficiencia respiratoria, frecuencia respiratoria> 30 veces / min; ② En estado de reposo, significa saturación de oxígeno <93%; ③ Presión parcial de oxígeno arterial (PaO 2 ) / concentración de oxígeno inhalado (FiO 2 ) <300 mmHg (1 mmHg = 0.133kPa).

Contraindicaciones y contraindicaciones relativas.
1.Edad <18 años o edad> 65 años.
2.Pacientes de sexo femenino durante el embarazo.
3.Los pacientes que son alérgicos a la 4-aminoquinolina están claramente identificados.
4.Pacientes con enfermedades hematológicas.
5.Pacientes con enfermedad hepática y renal crónica y que alcanzan la etapa final.
6) Pacientes con arritmia y enfermedad cardíaca crónica.
7) Pacientes que se sabe que tienen enfermedad de la retina, pérdida auditiva o pérdida auditiva.
8) Pacientes que se sabe que tienen una enfermedad mental.
9) Trastornos de la piel (como erupción cutánea, dermatitis, psoriasis).
10.Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
11) Debido a la enfermedad subyacente original, se deben usar digitálicos, butaparina, heparina, penicilamina, amiodarona, benpridil, domperidona, droperidol, haloperidol, azitromicina, astemizol, eritromicina. Claritromicina, posaconazol, metadona, procainamida, hidroclorotiazida, sparfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cisaprida, indapamida, clorpromazina, estreptomicina, heparina. Pacientes con penicilamina, cloruro de amonio, ondansetrón, apomorfina, inhibidor de octreótido monoamino oxidasa, fludroprednisolona.

V. Posología, uso, plan de tratamiento, monitoreo y evaluación de eficacia.
1.Dosis, uso y plan de tratamiento: tabletas de fosfato de cloroquina, 500 mg cada vez, 2 veces / día durante 10 días.Si se producen reacciones gastrointestinales graves, la dosis puede reducirse a 1 vez / día, 500 mg cada vez, o incluso descontinuarse. Durante el curso del tratamiento, si el ácido nucleico del hisopo de la garganta se vuelve negativo y es negativo durante 3 días, se puede considerar la retirada del medicamento, pero el curso mínimo de tratamiento necesita 5 días.
2.Vigilancia y evaluación de la eficacia: se usaron hisopos faríngeos para analizar diariamente el ácido nucleico viral durante el tratamiento con cloroquina; la rutina sanguínea, los electrolitos y las enzimas miocárdicas se revisaron cada dos días; el ECG se revisó antes y después del tratamiento con cloroquina y en los días 5 y 10 después del tratamiento. Si la condición es estable, revise la TC de tórax antes del alta. Si la condición es inestable, verifique el análisis de gases en sangre, la radiografía de tórax o la tomografía computarizada de tórax a tiempo.

Levantamiento de cuarentena y normas de descarga
Los criterios de alta para pacientes tratados con cloroquina son consistentes con la sexta edición del plan de diagnóstico y tratamiento emitido por la Comisión Nacional de Salud y Salud, que incluye que la temperatura corporal ha vuelto a la normalidad durante más de 3 días, los síntomas respiratorios han mejorado significativamente, las imágenes pulmonares han mostrado una absorción de inflamación significativa y se han realizado dos pruebas consecutivas de ácido nucleico del patógeno respiratorio. Negativo (intervalo de muestreo de al menos 1 d), puede ser dado de alta del hospital o transferido al departamento apropiado para otras enfermedades según la condición.

Observación de reacciones adversas.
1.Reacciones adversas generales: mareos, dolor de cabeza, mareos, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, tinnitus, irritabilidad, etc. La mayoría de las reacciones son leves y desaparecen por sí solas después de suspender el medicamento.
2.Toxicidad ocular: (1) Debido a que la cloroquina puede ser secretada por las glándulas lagrimales y absorbida por la córnea, aparecen partículas blancas difusas en la córnea, que pueden desaparecer después de suspender el medicamento. (2) Toxicidad acumulada: una parte considerable de este producto se acumula en los tejidos, y el servicio a largo plazo puede causar edema leve de la retina y acumulación de pigmento, aparecen manchas oscuras y afectan la visión. Se han notificado casos de retinopatía (degeneración macular), degeneración macular y retinopatía. Los factores de riesgo incluyen la edad, la duración del tratamiento, la dosis diaria máxima y / o la dosis acumulada, a menudo irreversible.
3.Enfermedades vertebrales externas graves: como distonía, discinesia, extensión de la lengua, tortícolis, etc. Los síntomas a menudo se alivian después de la abstinencia de drogas o el tratamiento sintomático.
4.Cardiotoxicidad: provoca la supresión del nódulo sinoauricular, lo que provoca arritmia y shock. En casos graves, puede producirse el síndrome A-S y provocar la muerte.
5.Sistema sanguíneo: la hemólisis, la anemia aplásica, la agranulocitosis reversible, la trombocitopenia, etc. son poco frecuentes.
6) Otros: psicosis inducida por fármacos, leucocitopenia, cicatriz púrpura, erupción cutánea, dermatitis, dermatitis fotosensible e incluso dermatitis exfoliativa, psoriasis, blanqueamiento capilar, pérdida de cabello, dolor neuromuscular, dolor de cabeza transitorio leve, etc.

Ocho, precauciones para la aplicación clínica.
1.Informe las reacciones adversas y las precauciones de fosfato de cloroquina antes de la medicación.
2.El medicamento debe usarse bajo la guía de un especialista.
3.La rutina de sangre debe controlarse cada dos días durante la medicación.Si los glóbulos blancos se reducen progresivamente y la anemia y la trombocitopenia aumentan progresivamente, el volumen de sangre se reduce o se interrumpe, y las rutinas de sangre se controlan de cerca.
4.Antes del tratamiento, realice un electrocardiograma de forma rutinaria. Monitoree el ECG en el quinto y décimo día de tratamiento. Preste atención al intervalo QT. Si el intervalo QT se prolonga o la frecuencia cardíaca disminuye, preste atención a la reducción o abstinencia.
5.A los pacientes se les pregunta rutinariamente sobre los cambios en la visión durante el tratamiento, y deben reducirse o interrumpirse si se produce pérdida de visión.
6) Observe el estado mental y psicológico del paciente durante el tratamiento, como anormalidades mentales o depresión, y preste atención a la reducción o abstinencia.
7) Drogas prohibidas: (1) Drogas cardiovasculares: drogas digital (digoxigenina, desacetilgenina, digoxigenina, venoxina K), drogas antiarrítmicas (tipo Ia: quinidina , Procainamida, procainamida, clase III: amiodarona, sotalol, iblit, dronedarona), benzprodil, hidroclorotiazida, indapamida; (2 ) Antibióticos: quinolonas, macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), antifúngicos de triazol (fluconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol) Penicilamina, estreptomicina; (3) Drogas del sistema nervioso central: metadona, antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, doxepina, clomipramina, melitrazina), Citalopram, antipsicóticos (haloperidol, haloperidol, clorpromazina); inhibidores de la monoaminooxidasa: feniletilhidrazina, isoniazida, isocarbohidrazina, selegilina, tranilcipromina, Clobemida, Pagilina, etc.; (4) Medicamentos gastrointestinales: medicamentos gastrocinéticos (domperidona, cisaprida), antieméticos (ondansetrón, dorasetrón) (5) Otros: Baotaisong, fludrolona, ​​heparina, astemizol, cloruro de amonio, apomorfina, octreótido, terfenadina, trióxido de arsénico.
El uso de cloroquina en el tratamiento de pacientes con neumonía por coronavirus de nuevo tipo tiene prohibido el uso de antibióticos como quinolonas y macrólidos, para evitar el riesgo de un intervalo QT prolongado y una taquicardia ventricular torcida en la punta. Al mismo tiempo, asegúrese de que los niveles de electrolitos del paciente (potasio, sodio, cloro) y glucosa en sangre, hígado y función renal sean normales.
Dr. Heriberto Augusto Martínez Camacho.
Médico internista certificado por el consejo mexicano de medicina interna.

03-Marzo-2020